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Istituto Veneto di Scienze, Lettere ed Arti - Testata per la stampa

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Alfredo Margreth

Alfredo Margreth

Professore emerito di Patologia generale dell'Università di Padova 

- s.c.r. 18 giugno 1985, s.e. 7 luglio 1997. s.e.s. 1 settembre 2013 
Alfredo Margreth nasce a Modena il 7 marzo 1933, da Giovanni, medico, e da Elena Lonzana Formiggini, e ivi si laurea in Medicina e Chirurgia nel novembre 1957 col massimo dei voti e lode e dignità di pubblicazione della tesi sulla interferenza tra avitaminosi E e tossina difterica a livello muscolare, avendo come relatore Massimiliano (o Massimo) Aloisi. All'inizio del 1958 consegue l'abilitazione alla professione nella stessa sede universitaria e frequenta l'Istituto di Patologia medica, allora diretto da Edoardo Storti, dove s'impratichisce nella tecnica e morfologia ematologica. Vincitore di una borsa di studio della Rotary International Foundation, si reca negli Stati Uniti dove trascorre due anni come Post-doctoral Fellow a Madison, presso il McArdle Institute for Cancer Research, Department of Oncology of the University of Wisconsin Medical Scool. Durante questo periodo ha collaborato con James A. ed Elisabeth Miller in ricerche biochimiche riguardanti il metabolismo del carcinogeno 2-acetilaminofluorene nel ratto. Ritorna in Italia nell'estate del 1960 ed è subito accolto nell'Istituto di Patologia generale dell'Università di Modena, dove riprende a lavorare nel settore muscolare e collabora con Paolo Buffa ed Ernesto Carafoli in indagini biochimiche sui mitocondri del muscolo denervato. Nel novembre 1960 è nominato assistente straordinario alla Cattedra di Chimica Biologica, di cui era allora titolare Doriano Cavallini, col quale collabora nella didattica per gli studenti di Medicina. Nel maggio 1961 passa all'Università di Padova, dove si svolge tutta la sua successiva carriera universitaria. Assistente straordinario, incaricato (dal novembre 1961), e poi di ruolo (dal luglio 1962), con funzioni di Aiuto (dal novembre 1966) alla 1a Cattedra di Patologia generale. Nel 1966 consegue la Libera Docenza in Patologia generale. Professore incaricato di Patologia generale nella Facoltà di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali dell'Università di Padova dal 1969 (stabilizzato dal 1973). Vincitore di concorso, nel 1975 è chiamato dalla Facoltà di Medicina e Chirurgia di Padova a coprire la IIIa Cattedra di Patologia generale. Tre anni dopo, su delibera della stessa Facoltà, passa alla Ia Cattedra (Cattedra di base), resasi vacante a seguito del collocamento fuori ruolo del titolare Prof. Massimiliano Aloisi. Docente nel Dottorato di ricerca in Patologia sperimentale con sede amministrativa nell'Università di Bologna, dal 1989 a tutto il 2000. Si è fatto collocare anticipatamente fuori ruolo a partire dal 1 novembre 2000, e prima di passare a riposo (1 novembre 2003) si è dedicato all'attività di ricerca scientifica come compito istituzionale. Per il biennio 2004-2005, si è reso disponibile a collaborare a tempo parziale allo svolgimento di un programma di ricerca COFIN (Coordinatore Nazionale: Prof. Rosario Rizzuto, Università di Ferrara).
Dal 1971 al 1987 è stato Direttore del Centro di Studio per la Biologia e Fisiopatologia muscolare del Consiglio Nazionale delle Ricerche, presso l'Istituto di Patologia generale. Coordinatore nazionale del programma di ricerca interuniversitario "Biologia e Fisiopatologia del muscolo striato" nel biennio 1993-1994 e nei due bienni successivi. Nel biennio 1997-1999, è stato coordinatore del programma nazionale dal titolo "Biopatologia della fibra muscolare scheletrica" cofinanziato dal MURST e rifinanziato dal MIUR per il biennio 2001-2003. Coordinatore di una unità operativa del sottoprogetto Gerontobiologia del Progetto Finalizzato Invecchiamento (Consiglio Nazionale delle Ricerche, Relazione conclusiva, vol. III, 833-841, 1995).
E' stato uno degli organizzatori dell'International Symposium on Contraction and Secretion, tenutosi a Breassanone nel marzo 1975, e dell'International Symposium on Contractile Systems in non-muscle tissues, tenutosi nello stesso luogo nel settembre 1976, in associazione col Fifth Meeting of the European Muscle Club. Co-editore degli Atti Congressuali: E. Carafoli, F. Clementi, W. Drabikowski, A. Margreth, North Holland Publishing Company, 1975 - ISBN: 0720445213; S.V. Perry, A. Margreth, R. Adelstein, Elsevier/North Holland Biomedical Press, 1976 - ISBN: 0720406161.
Ha collaborato alla edizione italiana (a cura di Alberto Fonnesu, Editoriale Grasso) del trattato di J. B. Walter e M. S. Israel, General Pathology, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne and New York, 1987 (traduzione dei capitoli 9, 10, 32: riparazione delle ferite; di tessuti specifici, emorragia e shock).
Negli ultimi anni ha avuto parte attiva nell'organizzazione di Convegni scientifici presso L'Accademia nazionale dei Lincei. E' stato uno degli organizzatori del Simposio sul Current status of the Xp21 myopathies, tenutosi a Roma nel febbraio 1992 (S. V. Perry: Meeting report - The Xp21 myopathies: current research and the prospect for treatment, Neuromuc. Disord., 2, 137-141, 1992); della Giornata Lincea Golgi tenutasi a Roma nel maggio 2002 (Emilio Veratti e la scoperta del reticolo sarcoplasmatico) e nel maggio 2003 della Giornata Lincea Golgi: Encefalopatie umane trasmesse da animali: l'evoluzione del pensiero scientifico su cause e patogenesi nell'arco di un secolo, nel centenario della scoperta dei Corpi del Negri. Fa parte del Comitato organizzatore della prossima Giornata Lincea Golgi (2004).Riconoscimenti ed onoriVincitore del "Premio Carlo Erba alla memoria di Gianni Pauletta per il differenziamento muscolare", conferito dall'Accademia nazionale dei Lincei (1975). Socio dell'Accademia nazionale dei Lincei (corrispondente dal 1990, nazionale dal 2000) dell'Istituto Veneto di Scienze, Lettere ed Arti (corrispondente dal 1985, effettivo dal 1997); dell'Accademia Galileiana in Padova (già dei Ricovrati e Patavina, corrispondente dal 1996, effettivo dal 2003); della Société Royale de Sciences de Liège (dal 1980); membro della Sigma Xi Society (dal 1960); della American Association for the Advancement of Sciences (dal 1970), della New York Academy of Sciences (dal 1982), e di altre Società scientifiche italiane e straniere. 

Cenni bibliograficiLa produzione scientifica di A. Margreth comprende complessivamente circa 200 lavori, tra pubblicazioni in extenso e comunicazioni brevi.
Sotto la guida di James A. Miller, si è occupato del metabolismo del carcinogeno 2-acetilaminofluorene in vivo ed in vitro, ed ha dimostrato l'esistenza di una correlazione tra fenomeni rigenerativi epatici ed attivazione metabolica attraverso la reazione di N-idrossilazione.
Fatta eccezione di questo gruppo di lavori, l'attività di ricerca si è svolta fondamentalmente nel settore della fisiopatologia muscolare generale, a livello cellulare, subcellulare e molecolare. Ha riguardato svariati: argomenti: biologia e biochimica del differenziamento e rigenerazione muscolare, i fenomeni adattativi conseguenti alla denervazione o al sovraccarico funzionale del muscoli scheletrici, la specializzazione biochimico-funzionale e metabolica dei muscoli in lenti e rapidi, durante il processo maturativo postnatale, e gli effetti prodotti dall'invecchiamento sulla omeostasi intracellulare del calcio.
Numerosi i lavori orientati verso la regolazione nervosa delle caratteristiche molecolari del materiale contrattile e delle membrane muscolari in rapporto alle proprietà dinamiche dei muscoli lenti e rapidi. Anche in questo contesto, ha dedicato particolare attenzione sperimentale al reticolo sarcoplasmatico. In esperimenti pionieristici (1973) ha dato un importante contributo alla comprensione del controllo neurogenico della velocità di rilasciamento muscolare, analizzando gli effetti della denervazione e reinnnervazione con un nervo rapido di un muscolo lento sulla attività di trasporto del Ca2+ del reticolo sarcoplasmatico isolato. Nel 1981, A. Margreth ed il suo gruppo hanno dimostrato che la Ca2+-ATPasi del reticolo sarcoplasmatico è presente in forme antigenicamente distinte nel reticolo sarcoplasmatico dei muscoli rapidi e lenti. Molto prima che si raggiungesse definitivamente la certezza, ha formulato l'ipotesi che la Ca2+-ATPasi è espressa in isoforme distinte nei due tipi di muscolo, come risultato della regolazione dell'espressione genica da parte dell'innervazione motoria specifica. Lo sviluppo decisivo per collegare queste osservazioni con gli effetti differenziali della stimolazione adrenergica sul rilasciamento a seconda del tipo di muscolo, viene dalla dimostrazione di molti anni successiva che la forma "lenta" di Ca2+-ATPasi e la proteina regolativa fosfolambano sono entrambe substrati specifici della calmodulina chinasi endogena nel reticolo sarcoplasmatico isolato dai muscoli lenti (2000). Queste ricerche sono state estese al muscolo umano in condizioni normali e patologiche (distrofia miotonica).
In altri lavori è stata analizzata la composizione isoenzimatica della miosina nei muscoli lenti e rapidi di animali sperimentali adulti e durante lo sviluppo postnatale, e nel muscolo umano fetale, neonatale e adulto. I risultati più importanti in condizioni patologiche sono stati ottenuti dall'analisi delle isoforme delle catene pesanti della miosina nella miopatia nemalinica congenita e nell'atrofia muscolare spinale.
A partire dalla seconda metà degli anni ottanta, A. Margreth ed il suo gruppo si sono occupati di proteine centrali nel processo di accoppiamento tra eccitamento e contrazione, e di modulatori fisiologici e farmacologici dello stato funzionale del canale di rilascio del Ca2+ (recettore della rianodina) del reticolo sarcoplasmatico nella sua associazione nativa con la triadina e con altre proteine nella membrana giunzionale delle cisterne terminali. La calsequestrina è stata oggetto di ampi studi nei muscoli di diverse specie animali, e, nel coniglio, durante lo sviluppo postnatale dei muscoli destinati a divenire lenti o rapidi allo stadio adulto. E' stato dimostrato che l'isoforma fetale della calsequestrina persiste nei muscoli lenti durante lo sviluppo postnatale e fino all'età adulta. I lavori più recenti sono stati focalizzati sulla regolazione molecolare del sistema di rilascio del Ca2+ mediata dall'azione della calmodulina chinasi II nelle cisterne terminali del reticolo sarcoplasmatico dei muscoli rapidi, e sulle interazioni funzionali con altre reazioni enzimatiche modulate dal Ca2+. e dalla calmodulina a livello del complesso proteico giunzionale tra tubuli trasversi e reticolo sarcoplasmatico.

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE1- A. Corsi, A. Margreth.
L'interferenza fra la tossina difterica e la vitamina E rilevabile dalle lesioni muscolari.
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Ricerche preliminari sull'azione della vitamina E sul sistema succinossidasico del fegato e su un'eventuale interferenza con la tossina difterica.
Lo Sperimentale, 107, 429-434, 1957.3- E. C. Miller, T. L. Fletcher, A. Margreth, J.A. Miller.
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Indagini biochimiche sul piccione iniettato con 4, 6-dinitro-o-cresolo.
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Esperimenti sui mitocondri di muscolo denervato. Effetto del 4, 6-dinitro-o-cresolo in vivo.
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Biochemical changes in pigeon breast muscle mitochondria following nerve section.
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Early biochemical changes in mitochondria from denervated muscle and their relation to the onset of atrophy 
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Vie metaboliche alternative per la Res.pirazione del cuore, diaframma e gastrocnemio nell'intossicazione da fluoroacetato.
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11- A. Margreth, G. F. Azzone.
A study of respiration in fluoroacetate-poisoned muscle preparations.
Biochem. J., 92, 73-82, 1964.12- A. Margreth, G. F. Azzone.
Oxidation of reduced nicotinamide-adenine dinucleotide in muscle homogenates.
Biochem. J., 92, 82-90, 1964.13- A. Margreth.
The sarcotubular system and its relation to the control of glycolysis.
Biochim. Biophys. Acta, 77, 337-339, 1963.14- A. Margreth, U. Muscatello, E. Anderson-Cedergren.
A morphological and biochemical study on the regulation of carbohydrate metabolism in the muscle cell.
Exptl. Cell Res., 32, 484-509, 1963.15- A. Margreth, F. Novello.
Observation on the chemical determination and distribution of ribonucleic acid in several striated muscles.
Exptl. Cell Res., 35, 38-51, 1964.16- M. Aloisi, U. Muscatello, A. Margreth.
Osservazioni preliminari sulla atrofia da denervazione del muscolo scheletrico di rana.
Atti IV Congr. It. Micr. Elettr., Padova, 76-80, 1963.17- U. Muscatello, A. Margreth, M. Aloisi.
On the differential response of the sarcoplasm and myoplasm to denervation in frog muscle.
J. Cell Biol., 27, 1-24, 1965.18- A. Margreth, F. Novello, M. Aloisi. 
Unbalanced synthesis of contractile and sarcoplasmic proteins in denervated frog muscle.
Exptl. Cell Res., 41, 666-668, 1966.19- A. Margreth, M. Aloisi.
Ultrastructural features. of type III glycogenosis in skeletal muscle.
Atti V Congr. It. Micr. Elettr., Bologna, 67-70, 1965.20- V. Gallucci, F. Novello, A. Margreth, M. Aloisi.
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Correlazioni fra reticolo sarcoplasmico e metabolismo dei carboidrati nel corso di variazioni fisiologiche e fisiopatologiche.
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22- M. Aloisi, A. Margreth.
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Isolation of microsome-bound phosphofructokinase from frog skeletal muscle and its inhibition by calcium ions.
Biochem. J., 102, 35-37, 1967.24 - C. Angelini, S. Di Mauro, A. Margreth.
Relationship of serum enzyme changes to muscle damage in vitamin E deficiency of the rabbit.
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The T system and the triad structures in developing rat skeletal muscle
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Hypertrophy and proliferative changes of the SR in periodic paralysis
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Caratteristiche ultrastrutturali di fibre lente e rapide di muscoli di coniglio 
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Glycogen synthetase in developing and adult skeletal muscle.
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Electron transport in sarcoplasmic reticulum of fast and slow muscles.
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On the criteria for characterization of calcium oxalate in sarcoplasmic reticulum fragments.
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Neural control on the activity of the calcium-transport system in sarcoplasmic reticulum of rat skeletal muscle .
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Ultrastructure and macromolecular composition of the sarcoplasmic reticulum in relation to the twitch characteristics of skeletal muscles.
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Structural membrane proteins and loosely associated proteins of the sarcoplasmic reticulum.
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Fenotipi muscolari in relazione a influenze differenziative specifiche della innervazione motoria.
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Effetti dell'AMP ciclico sul rilasciamento muscolare e loro possibile mediazione da un sistema fosforilante associato al reticolo sarcoplasmico.
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Evidence for the presence of the stearoyl-CoA desatu
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Endoplasmic reticulum of rat liver contains two proteins closely related to skeletal sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and calsequestrin.
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Co-localization of the dihydropyridine receptor and the cyclic AMP-binding subunit of an intrinsic protein kinase to the junctional membrane of the transverse tubules of skeletal muscle.
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Coexpression of two isoforms of calsequestrin in rabbit slow-twitch muscle.
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Calsequestrin, a component of the inositol 1,4,5-trisphosphate-sensitive Ca2+-store of chicken cerebellum.
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Specific protein-protein interactions of calsequestrin with junctional sarcoplasmic reticulum of skeletal muscle.
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Quantitation of ryanodine receptor of rabbit skeletal muscle, heart and brain.
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Subcellular fractionation to junctional sarcoplasmic reticulum and biochemical characterization of 170 kDa Ca2+-and LDL-binding protein in rabbit skeletal muscle.
Biochem.. J., 277, 825-832, 1991.92- D. Biral, P. Volpe, E. Damiani, A. Margreth.
Coexistence of two calsequestrin isoforms in rabbit slow-twitch skeletal muscle fibers. 
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Low-affinity Ca2+-binding sites versus Zn2+-binding sites in histidine-rich Ca2+-binding protein of skeletal muscle sarcoplasmic reticulum.
Biochem. Biophys. Res. Commun., 186, 659-667, 1992.94- E. Damiani, P. Tarugi, S. Calandra, A. Margreth.
Sequential expression during postnatal development of specific markers of junctional and free sarcoplasmic reticulum in chicken pectoralis muscle.
Devel. Biol., 153, 102-114, 1992.95- P. Volpe, D. Biral, P. Pizzo, G. Salviati, A. Margreth.
Ontogenesis of chick iris intrinsic muscles: evidence for a smooth-to-striated muscle transition.
Devel. Biol., 159, 441-449, 1993.96- R. Sacchetto, P. Volpe, E. Damiani, A. Margreth.
Postnatal development of rabbit fast-twitch skeletal muscle: accumulation, isoform transition and fiber distribution of calsequestrin. 
J. Musc. Res. Cell Motil., 14, 646-653, 1993.97- A. Margreth, E. Damiani, G. Tobaldin.
Ratio of dihydropyridine to ryanodine receptors in mammalian and frog twitch muscles in relation to the mechanical hypothesis of excitation-contraction coupling.
Biochem. Biophys. Res. Commun., 197, 1303-1311, 1993.98- S. Salvatori, S. Fuyrlan, B. Millikin, R. Sabbadini, R. Betto, A. Margreth, G. Salviati
Localization of protein kinase C in skeletal muscle T-tubule membranes.
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Identification of two ryanodine receptor transcripts in neonatal, slow-, and fast-twitch rabbit skeletal muscles. 
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Characterization study of the ryanodine receptor and of calsequestrin isoforms of mammalian skeletal muscles in relation to fiber types.
J. Musc. Res. Cell Motil., 15, 86-101, 1994.101- E. Damiani, E. Picello, L. Saggin, A. Margreth. 
Identification of triadin and histidine-rich Ca2+-binding protein as substrates of 60 kDa calmodulin-dependent protein kinase in junctional terminal cisternae of sarcoplasmic reticulum of rabbit fast muscle. 
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Age-related abnormalities in regulation of the ryanodine receptor in rat fast-twitch muscle.
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Colocalization of the dihydropyridine receptor, the plasma membrane calcium ATPase isoform 1 and the sodium/calcium exchanger to the junctional membrane domain of transverse tubules of rabbit skeletal muscle.
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Sarcoplasmic reticulum in aged skeletal muscle
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Interaction of triadin with histidine-rich Ca2+-binding protein at the triadic junction in skeletal muscle fibers
J. Musc. Res. Cell. Motil., 20, 403-415, 1999109- E. Damiani, A. Margreth
Pharmacological clues to calmodulin-mediated activation of skeletal ryanodine receptor using [3H]-ryanodine binding.
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Variation of phospholamban in slow-twitch muscle sarcoplasmic reticulum between mammalian species and a link to the substrate specificity of endogenous Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase.
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Phosphorylation of anchoring protein by calmodulin protein kinase associated to the sarcoplasmic reticulum of rabbit fast-twitch muscle.
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Calmodulin kinase-mediated phosphorylation of phospholamban in skeletal muscle sarcoplasmic reticulum. A critical reappraisal of the state of the problem at the light of new findings with human normal and diseased muscle.
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Phosphorylation of the triadin cytoplasmic domain by CaM protein kinase in rabbit fast-twitch muscle sarcoplasmic reticulum.
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Ca2+-dependent interaction of triadin with histidine-rich Ca2+-binding protein carboxyl-terminal region.
Biochem. Biophys. Res. Commun., 289, 1125-1134, 2001.
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Clues to calcineurin function in mammalian fast-twitch muscle
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Two splice variants of CaMKII-anchoring protein are present in the sarcoplasmic reticulum of rabbit fast-twitch muscle
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Glycogen synthase binds to sarcoplasmic reticulum and is phosphorylated by CaMKII in fast-twitch skeletal muscle.
Arch Biochem Biophys. 459, 115-121, 2007 


Commemorazioni ed articoli storico-scientifici1. Golgi, la Patologia generale del suo tempo e la Patologia generale di fine secolo.
Rend. Suppl. Acc. Lincei, s. 9, v. 9, 73-75, 1998.2. Playing with the sarcoplasmic reticulum with Giovanni
Ital. J. Neurol. Sci., 20, 367-370, 1999.3. In ricordo di Massimo Aloisi.
Progetto Bo, IV, 8, 13-14, 2000.4. Il patologo generale che non poteva dimenticare il passato
Belfagor, 331, 66-71, 2001.5. Ricordo di Massimo Aloisi
Atti dell'Istituto Veneto di Scienze, Lettere ed Arti, Tomo CLIX (2000-2001), Parte generale e Atti ufficiali, 3-24, 2001.6. Allievi di Bizzozero a Torino, in cattedra a Ferrara, Modena e Padova tra Ottocento e Novecento. 
Atti del Convegno per il Centenario della morte di Giulio Bizzozero, Torino-Varese 14-15 Maggio, pp. 161-173, La Tipografica, 2001.7. Our debit toward Emilio Veratti
Rend. Fis. Acc. Lincei, Atti Giornata Lincea Golgi 2002, s. 9, v. 13, 249-255, 2002.8. L'Accademia nazionale dei Lincei, ricordando Emilio Veratti nel centenario della scoperta del reticolo sarcoplasmatico.
Notiziario Soc. It. Patologia, n. 2 (nuova serie), ottobre 2002, pp. 6-8.9. Adelchi Negri and Schools of General Pathology in Italy between the end of the nineteenth and beginning of the twentieth century.
Rend. Fis. Acc. Lincei, S.9, v. 14, 251-262, 2003. 

10. Staminal cells of mitotically active tissues revisited.
Rend. Fis. Acc. Lincei, 5.9, v.16, 77-81, 2005. 

11. Recensione
Moshe Wolman and Ruth Menor, Doctors Errors and Mistastes of Medicine: Must Health Care Deteriorate? 
Belfagor, 355, 111-112, 2005 

12. Il nostro debito verso Tullio Terni Fondatore della Cattedra di Istologia ed Embriologia a Padova.
Atti Convegni Lincei, 212, 53-72, 2005.

 
 



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