Le radici della storia di palazzo Cavalli, ora Franchetti,  sono legate alla famiglia Marcello da San Vidal che, all'inizio del '500, possiede una grande casa sul Canal Grande. Per tre secoli, la sua storia è segnata dalla convivenza al suo interno dei diversi rami delle famiglie proprietarie: ai Marcello si affiancano i Gussoni e i Cavalli. In questo periodo sono attuate modifiche strutturali e artistiche che, pur mantenendo inalterato nella facciata il carattere gotico, portano alle successive trasformazioni del palazzo.
Tra le personalità più significative che hanno abitato il palazzo nel secoli XVI-XVIII, va certamente ricordato il conte Alessandro Pepoli, che ha allestito nel secondo piano nobile un piccolo teatro dove una antica tradizione non documentata vuole che si sia esibito anche il piccolo Mozart in occasione del suo viaggio a Venezia. Certamente, invece, nel teatro del Pepoli sono state eseguite, tra il 1793 e il 1795, varie opere di Francesco Gardi, uno dei compositori di maggior fama nella vita musicale veneziana della fine del Settecento.
Negli anni '40 dell'Ottocento l'arciduca Federico d'Austria riunifica la proprietà e dà l'avvio ad un complesso e articolato progetto di lavori di ammodernamento che dovevano condurre il palazzo a quella caratteristica di modernità che ne costituisce una peculiarità. Alla morte prematura dell'arciduca Federico (avvenuta nel 1847) entra in scena, dopo soli tre mesi di distanza, un nuovo personaggio che rileva il palazzo, il duca di Bordeaux, poi conte di Chambord, Enrico V per la Francia legittimista. Con il conte di Chambord entra nella storia di palazzo Cavalli un altro personaggio che delle preferenze estetiche del conte sarà conoscitore ed interprete e segnerà questa stagione "francese" dell'edificio: l'architetto Giambattista Meduna. Il complesso degli interventi del Meduna renderà uniformi i corpi di fabbrica finora disomogenei e realizzerà il nuovo giardino sul Canal Grande. La terza guerra d'indipendenza con la cessione di Venezia al Regno d'Italia nel 1866 segna la fine della presenza del conte di Chambord e sarà un nuovo genere di nobiltà a scrivere il proprio nome nella storia di palazzo Cavalli: il 9 febbraio 1878 il barone Raimondo Franchetti compra il palazzo. A questo periodo e a questo palazzo viene associato il nome dell'architetto Camillo Boito. Il maestro romano si esercita sul tema del "gotico lagunare" nelle facciate e nell'ala nuova mentre il raffinato arredo è affidato al decoratore Carlo Matscheg. Culmine, e capolavoro, dell'intervento boitiano è lo scalone, costruito tra il 1881 e il 1884, in una originale convivenza di citazioni medievali e colorate incastonature di marmi pregiati, festose decorazioni e rilievi di gusto già "liberty". Nel settembre 1922, la vedova del barone Franchetti, Sarah Luisa de Rothschild cede Palazzo Franchetti all'Istituto Federale di Credito per il Risorgimento delle Venezie e nel 1999 passa da questo a Venezia Iniziative Culturali srl, società di cui l'Istituto Veneto è unico socio, che in meno di un decennio ne ha fatto un centro di vita culturale tra i più attivi e più prestigiosi di Venezia.