Proveniente da una famiglia presbiteriana della Nuova Zelanda, studiò all’Università di Otago, laureandosi nel 1957 con distinzioni in farmacologia, microbiologia, medicina e ginecologia. Nel 1962 conseguì il dottorato di ricerca e si trasferì in Gran Bretagna nel 1963 come medico di famiglia senior presso Macdonald Critchley al National Hospital for Nervous Diseases in Queen Square, dove avrebbe trascorso la maggior parte del resto della sua carriera. Qui iniziò la sua ricerca sperimentale sulla demielinizzazione e la rimielinizzazione. Dal 1965 al 1966 è stato ricercatore di neurologia ad Harvard. È stato l’autorità mondiale per la sclerosi multipla (SM) nella seconda metà del XX secolo: i criteri di McDonald utilizzati per diagnosticare la malattia prendono il nome da lui.